Della storia di Pittsburgh che precede i secoli della colonizzazione non si conosce molto; di preciso sappiamo che l'area circostante il fiume Ohio era abitata da almeno otto diverse tribù.

Una buona conoscenza della sua storia la abbiamo a partire dal 1669, quando il primo conquistatore francese Robert de La Salle compì una spedizione lungo le rive del fiume Ohio.

A questa prima spedizione di avanscoperta seguì poi la colonizzazione dei Francesi nei primi anni del '700. Michael Bezzalion fu il primo a descrivere, in un suo manoscritto, nel 1717, il punto in cui i due fiumi Allegheny e Monongahela si uniscono a formare il fiume Ohio, descrivendo quindi anche il territorio in cui è sorta l'attuale Pittsburgh.

Durante quello stesso anno, i commercianti europei fondarono dei piccoli stabilimenti proprio in quella zona che divenne un buon punto di scambio per i commerci.

Nel 1749 i soldati francesi, partendo dalla città di Quebec, in Canada, lanciarono una spedizione che mirava ad impadronirsi definitivamente del lembo di terra dove sorge l'attua Pittsburgh, col desiderio di congiungere i propri possedimenti canadesi con la Luisiana francese.

Gli inglesi trasmisero allora un ordine di ritirata nei confronti dei francesi che però ignorarono l'intimidazione, costringendo così gli inglesi alla ritirata. Sul territorio appena conquistato, costruirono un forte che chiamarono Fort Duquesne.

Questa nuova colonizzazione dei territori, oggi appartenenti alla città di Pittsburgh,portò a vari scontri tra i coloni francesi e le popolazioni indigene.

Intanto però, gli inglesi non avevano rinunciato alla conquista del territorio tra i due fiumi e, se un primo, nuovo tentativo di conquista da parte del generale britannico Edward Braddock fallì a causa della sua morte in battaglia, il secondo tentativo intrapreso dal generale John Forbes' portò ad una vittoria.

Fort Duquesne venne quindi perso dai francesi e distrutto nel 1758; al suo posto, venne dato l'ordine di costruire una nuova città a cui venne dato il nome di Fort Pitt in onore del primo ministro, mentre, il punto di incontro tra i due fiumi venne chiamato 'Pittsburough'.

Il vero interesse nei confronti del potenziale della città di Pittsburgh nacque però a partire del XIX secolo, grazie sia alla sua vicinanza ad importanti giacimenti di carbone, che alla sua eccellente collocazione fluviale, dato che il fiume Ohio è interamente navigabile ed è direttamente collegato al fiume Missisipi.

Il soprannome di 'città d'acciaio' le venne attribuito in merito alla sua enorme potenza nel campo siderurgico che l'aveva portata ad essere una delle più importanti città industriali del mondo.

Purtroppo il periodi di recessione degli anni '70 toccò anche la città di Pittsburgh che si vide in difficoltà anche a causa della concorrenza estera; tuttavia l'economia della città ne risentì in modo limitato grazie ad una rapida riconversione dell'economia verso il campo dei servizi e dell'alta tecnologia.